黃金賽道——CDH17靶點

發(fā)布時間:2025/05/08分類:技術文章來源:科佰生物

背景

Cadherins是一個大型的細胞粘附分子超家族，至少有六個亞家族，包括典型Cadherin (如·E-Cadherin、N-Cadherin和P-Cadherin)、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表達失調往往與疾病有關，包括組織發(fā)育不良、腫瘤形成和轉移。

鈣粘蛋白17 （Cadherin 17, CDH17）是鈣依賴性蛋白質(Cadherins)超家族的非經(jīng)典成員，是一種鈣依賴性細胞粘附跨膜糖蛋白，負責維持組織完整性和形態(tài)發(fā)生。它是一種沿胃腸道上皮組織表達的膜蛋白，在健康個體中僅限于結腸、小腸和胰腺，表達水平受調控。CDH17過表達被廣泛報道在各種胃腸道腫瘤中，包括結腸癌、胃癌、膽管癌、肝細胞癌、胰腺癌、神經(jīng)內分泌癌、食管癌。抑制CDH17可抑制腫瘤生長和轉移，提示CDH17可作為預測腫瘤預后的生物標志物和癌癥干預的靶點。

CDH17及其作用機制

CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin）序列由七個細胞外的鈣粘蛋白結構域和一個非常短的細胞質結構域形成。與其他經(jīng)典的鈣粘蛋白不同，CDH17是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，可介導細胞在腸上皮中的細胞粘附。

CDH17的黏附機制與典型cadherin不同。經(jīng)典的cadherin需要與α和β-catenins復合，而CDH17在不與其他細胞質成分相互作用的情況下仍能保持其粘合功能。

雖然CDH17在癌癥中作用的確切機制仍然難以捉摸，但幾項研究已經(jīng)揭示了它的潛在功能。在肝細胞癌（HCC）中，CDH17能與E-cadherin結合調控細胞的黏附，以及CDH17胞內銜接蛋白Galectin-3通過在細胞核中與β-catenin結合參與典型Wnt信號傳導，這表明CDH17參與Wnt信號的激活。

另有研究結果表明，CDH17間接影響整合素以穩(wěn)定其結構和活性。在人胃癌細胞MGC-803，CDH17過表達能夠激活Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，促進細胞在體內的致瘤性。

此外，CDH17也被證明能與α2β1整合素相互作用，它通過α2β1整合素活性在調節(jié)細胞粘附和增殖中起關鍵作用。此外，CDH17促進結直腸癌細胞獲得肝轉移。

綜上所述，CDH17在不同癌癥中的多重作用強調了其作為治療靶點的潛力，值得進一步研究。

CDH17的藥物研發(fā)進展

在最近的2025年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）公布的研究摘要中，超200款來自中國的創(chuàng)新藥中，消化道腫瘤的CDH17靶點最為熱門，僅ADC領域相關研究就多達11項。作為實體瘤治療領域的新興靶點，CDH17正以雙抗、CAR-T、ADC等多賽道并行的姿態(tài)掀起研發(fā)浪潮。以下為針對CDH17靶點藥物在研進展的不完全統(tǒng)計：